Demonstrationerna var utlysta till sen eftermiddag, vissa ägde fortfarande rum runt kl. 21.30, och fyllde gator och torg i städer som Madrid, Barcelona, Sevilla, Bilbao, Granada, Valencia, Santiago de Compostela och Vigo, bland andra.
Den största demonstrationen ägde rum i Barcelona, där 15.000 människor gick ut på gatorna, enligt uppgifter från stadshuset i Spaniens näst största stad.
I Barcelona, där Sumud Global Flotilla avgick i slutet av augusti, blockerade en grupp demonstranter en väg som leder in och ut ur staden.
En annan grupp håller hov på ett torg nära Barcelonas hamn, där de planerar att sätta upp ett läger i solidaritet med Gaza och göra denna plats till en kontinuerlig protestplats. I Madrid inleddes protesten med en samling framför utrikesministeriet, följt av en marsch med 10.000 personer, enligt myndigheterna, mot det spanska parlamentet, som fortsatte efter kl. 21.00.
"Detta är inte ett krig, det är ett folkmord", ropade demonstranterna i den spanska huvudstaden och syftade på Israels militära offensiv i det palestinska territoriet Gazaremsan.
Innan demonstrationer utlystes i slutet av dagen i flera spanska städer gick omkring 20.000 gymnasieelever också ut på gatorna i 40 städer över hela landet under dagen i solidaritet med Gaza och Sumud Global Flotilla.
Demonstrationerna, som hade sammankallats av den nationella organisationen Student Union, var också större i Barcelona (6 500 personer, enligt lokal polis) och Madrid (4 000).